生物芯片技術(shù)是20世紀(jì)90年代中期伴隨著人類基因組計(jì)劃的需求應(yīng)運(yùn)而生的一項(xiàng)尖端技術(shù)，是融微電子學(xué)、生物學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、精密儀器等為一體的高度交叉的新技術(shù)。目前，生物芯片已有廣泛的應(yīng)用，尤其是在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生命科學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域。在醫(yī)藥研究中，生物芯片主要應(yīng)用于尋找藥物作用靶點(diǎn)、藥物篩選、藥物作用機(jī)制、毒理學(xué)和疾病診斷等幾個(gè)方面。本文對(duì)生物芯片在醫(yī)藥研究中的主要應(yīng)用進(jìn)行綜述，主要涉及生物芯片用于尋找藥物作用靶點(diǎn)、藥物篩選、藥物作用機(jī)制、毒理學(xué)和疾病診斷幾個(gè)方面，為生物芯片在該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

　　《重慶中草藥研究》堅(jiān)持為社會(huì)主義服務(wù)的方向，堅(jiān)持以馬克思列寧主義、毛澤東思想和鄧小平理論為指導(dǎo)，貫徹“百花齊放、百家爭(zhēng)鳴”和“古為今用、洋為中用”的方針，堅(jiān)持實(shí)事求是、理論與實(shí)際相結(jié)合的嚴(yán)謹(jǐn)學(xué)風(fēng)，傳播先進(jìn)的科學(xué)文化知識(shí)，弘揚(yáng)民族優(yōu)秀科學(xué)文化，促進(jìn)國(guó)際科學(xué)文化交流，探索防災(zāi)科技教育、教學(xué)及管理諸方面的規(guī)律，活躍教學(xué)與科研的學(xué)術(shù)風(fēng)氣，為教學(xué)與科研服務(wù)。

　　1 生物芯片的定義、原理及分類

　　生物芯片是指能快速并行處理多個(gè)生物樣品并對(duì)其所包含的各種生物信息進(jìn)行解析的微型器件，它的加工運(yùn)用了微電子工業(yè)中十分成熟的光刻技術(shù)和微機(jī)電系統(tǒng)加工中所采用的各種方法，只是由于所處理和分析的對(duì)象是生物樣品，故稱之為生物芯片[3]。生物芯片是一類快速、高效、高通量的生物分析器件或集成化分析系統(tǒng)，其原理是采用化學(xué)或物理方法，將大量探針固化于支持物的表面，再對(duì)雜交信號(hào)進(jìn)行監(jiān)測(cè)分析，就可得出該樣品的相關(guān)信息[1，4]。按照不同的標(biāo)準(zhǔn)，生物芯片有不同的分類。根據(jù)性能不同分為2大類6種，即信息芯片和功能芯片，其中信息芯片根據(jù)載體材料的不同分為基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片;功能芯片根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)分為微流體芯片和芯片實(shí)驗(yàn)室。還可根據(jù)基質(zhì)材料不同分為尼龍膜芯片、硝酸纖維素膜芯片和陶瓷芯片等。

　　2 生物芯片在醫(yī)藥研究中的應(yīng)用

　　2.1 尋找藥物作用靶點(diǎn) 尋找藥物作用靶點(diǎn)即在基因組范圍內(nèi)進(jìn)行DNA序列測(cè)定和基因表達(dá)水平分析，從蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子中找出少數(shù)最佳的藥物作用靶點(diǎn)，進(jìn)而篩選小分子藥物。在藥物研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，尋找出關(guān)鍵的藥物作用靶點(diǎn)是一個(gè)既費(fèi)時(shí)又必不可少的環(huán)節(jié)。生物芯片既可以快速測(cè)出正常細(xì)胞和病變細(xì)胞中相關(guān)基因表達(dá)的變化，也可監(jiān)測(cè)藥物治療過(guò)程中基因表達(dá)的變化，同時(shí)還可以直接篩選特定的基因文庫(kù)，以發(fā)現(xiàn)與疾病有關(guān)的基因，如將這些與疾病有關(guān)的基因作為研制藥物的標(biāo)靶，可以準(zhǔn)確確定藥物研究的方向，縮短研制周期[5-6]。

　　據(jù)鄧沱等[7]報(bào)道：在對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行藥物治療時(shí)，通過(guò)EST序列和基因芯片技術(shù)很容易就可得到編碼半胱氨酸蛋白酶的cathepsink基因，以此基因作為靶點(diǎn)，篩選對(duì)其有抑制作用的藥物，就能對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行治療。選擇這樣在特定組織中表達(dá)的基因作為藥物靶點(diǎn)，可減少副作用。若選擇人體內(nèi)廣泛存在的蛋白質(zhì)作為藥物作用的靶點(diǎn)，則藥物不良反應(yīng)就會(huì)很大。宋波等[8]采用基因芯片技術(shù)檢測(cè)了高低淋巴道轉(zhuǎn)移力小鼠肝癌細(xì)胞系Hca-F和Hca-P的基因表達(dá)譜，從中篩選出的33個(gè)差異最顯著的基因具有促血管生成、細(xì)胞粘附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、轉(zhuǎn)錄、分子伴侶活性、蛋白激酶活性和受體結(jié)合等功能，而這些功能可能與腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移有關(guān)。對(duì)這33個(gè)基因功能的驗(yàn)證有助于找到淋巴道轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵(代表)基因/通路，它們可作為腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移診斷的指標(biāo)和治療的靶點(diǎn)。Hippo等[9]運(yùn)用基因芯片技術(shù)研究原發(fā)型胃癌，發(fā)現(xiàn)了胃癌組織中的上調(diào)和下調(diào)基因，這些基因分別在細(xì)胞周期、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞粘連、免疫應(yīng)答和胃腸功能方面起作用。該研究為治療不同原因引起的胃癌提供了靶基因。Alcorta等[10]在cDNA微陣列上分析了腎小球病變組織mRNA的表達(dá)模式，尋找出一些治療腎病的潛在靶基因，并提出了特異性的細(xì)胞因子、化學(xué)因子等治療。Heller等[11]應(yīng)用基因芯片技術(shù)研究正常及誘發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了數(shù)種變化明顯的基因，其中包括以前認(rèn)為只存在于肺泡巨噬細(xì)胞和胎盤細(xì)胞中的金屬?gòu)椥缘鞍酌�，為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎提供了新的藥物靶點(diǎn)。

　　2.2 藥物篩選 如何分離和鑒定藥物的有效成分是目前中藥產(chǎn)業(yè)和傳統(tǒng)的西藥開(kāi)發(fā)遇到的重大障礙，生物芯片技術(shù)是解決這一問(wèn)題的有效手段，它能夠大規(guī)模地篩選，通用性強(qiáng)。與傳統(tǒng)藥物篩選方法不同的是生物芯片技術(shù)首先確定藥物作用的生物靶分子，然后通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法設(shè)計(jì)出一系列對(duì)靶分子具有抑制和激活等作用的化合物分子，再通過(guò)高通量的靶分子活性檢測(cè)方法快速找出所篩選靶分子性能特異、作用效率高的化合物，能夠從基因水平解釋藥物的作用機(jī)制，尋找藥物靶標(biāo)，檢查藥物的毒性或副作用[12-13]。

　　Jellis等[14]用組合化學(xué)合成DNA芯片技術(shù)篩選654536種硫代磷酸八聚核苷酸，并從中確定了具有XXG4XX樣結(jié)構(gòu)的抑制物，實(shí)驗(yàn)表明，這種篩選物對(duì)HIV感染細(xì)胞有明顯阻斷作用。Ichikawa等[15]用含有1506個(gè)人類cDNA克隆的微陣列研究了肺細(xì)胞系在感染銅綠假單胞菌前后基因表達(dá)譜的差異，進(jìn)一步研究表達(dá)發(fā)生改變的基因。這將為治療由銅綠假單胞菌所致肺細(xì)胞系的感染篩選出藥物作用靶標(biāo)。

　　2.3 藥物作用機(jī)制研究 藥物作用機(jī)制的研究也是生物芯片應(yīng)用較多的一個(gè)領(lǐng)域�；�因芯片技術(shù)的出現(xiàn)為病原體致病與抗藥性機(jī)制的研究提供了一種新途徑[16]。現(xiàn)代藥理學(xué)分子水平的研究已明確藥物作用都有其“靶基因”[17]。通過(guò)監(jiān)測(cè)藥物治療前后生物體中基因表達(dá)水平的變化，研究藥物對(duì)基因表達(dá)的影響，從而闡明藥物的作用機(jī)制;也可通過(guò)病毒基因表達(dá)對(duì)藥物敏感性的動(dòng)力學(xué)觀察了解藥物的作用機(jī)制與病毒致病機(jī)制[13，16]。

　　生物芯片北京國(guó)家工程研究中心采用自行研制的酵母全基因組DNA芯片，與北京大學(xué)藥學(xué)院生物技術(shù)室合作研究了多種抗真菌中藥的作用機(jī)制[17]。周曉冬等[18]曾研究過(guò)多藥耐藥相關(guān)基因在眼眶腺樣囊性癌中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)p53的基因表達(dá)影響著腫瘤的耐藥機(jī)制。Gray等[19]在高密度微陣列上檢測(cè)藥物對(duì)模式生物酵母基因表達(dá)的影響時(shí)，通過(guò)測(cè)定使用藥物前后mRNA水平的變化，分析了激酶抑制劑對(duì)酵母基因組的影響。Lipshutz等[20]研究發(fā)現(xiàn)治療艾滋病的藥物常出現(xiàn)耐藥性的原因是由于Rt基因和Pro基因產(chǎn)生一個(gè)或幾個(gè)點(diǎn)的突變。Rt基因常見(jiàn)的4個(gè)突變位點(diǎn)是：Asp67→Asn，Lys70→Arg，Thr215→Phe，Lys219→Glu，若這4個(gè)位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生突變，那么耐藥性就會(huì)迅速增加。如果將這些基因的突變部位構(gòu)建成基因芯片，在用藥前對(duì)患者進(jìn)行快速檢測(cè)，針對(duì)性就較強(qiáng)。以上事例都說(shuō)明從分子水平研究藥物的作用機(jī)制是一個(gè)新穎并且有效的途徑，利用生物芯片技術(shù)研究藥物作用機(jī)制是科學(xué)的、可行的。

　　2.4 毒理學(xué)研究 針對(duì)對(duì)人體有毒性作用或潛在毒性作用的物質(zhì)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施是毒理學(xué)研究的主要內(nèi)容。查找藥物毒性或者副作用，進(jìn)行毒理學(xué)研究，尤其是慢性毒性或副作用，往往涉及基因或基因表達(dá)的改變，因此可用生物芯片進(jìn)行大規(guī)模的表達(dá)研究。藥物在過(guò)量的時(shí)候也會(huì)變成毒物，因此適用于藥理學(xué)和藥物作用機(jī)制研究的手段同樣適用于毒理學(xué)。如用生物芯片技術(shù)研究某種藥物作用于細(xì)胞后基因的表達(dá)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些重要的功能基因表達(dá)有明顯改變，則提示此化合物在研究劑量下可能有一定毒性。用生物芯片技術(shù)進(jìn)行毒理學(xué)研究既省時(shí)省力，又可以減少對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的依賴[12，21-22]。Waring等[23]用15種已知的肝毒性化合物處理大鼠，對(duì)肝細(xì)胞造成DNA損傷、肝硬化、肝壞死等多種傷害，然后從大鼠肝臟中提取RNA，用DNA芯片作基因表達(dá)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)分析結(jié)果與臨床化學(xué)分析結(jié)果有很強(qiáng)的相關(guān)性。這表明DNA芯片技術(shù)是一種可以用于分析藥物安全性和對(duì)環(huán)境毒物進(jìn)行分類的高靈敏度方法。運(yùn)用基因芯片技術(shù)可以高效地監(jiān)測(cè)環(huán)境中的有害物質(zhì)及其DNA效應(yīng)，并可通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性和基因表達(dá)模式的匹配性來(lái)迅速確定未知毒物的作用機(jī)制[22]。這是生物芯片應(yīng)用于毒理學(xué)研究的另一個(gè)方面。

　　2.5 疾病診斷 從分子水平診斷疾病，這將是疾病診斷的理想途徑，也是當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)[24]。生物芯片在臨床上應(yīng)用較多的是疾病診斷。利用生物芯片技術(shù)可以對(duì)腫瘤、遺傳病、傳染病等許多疾病做出快速、簡(jiǎn)便、高效的診斷，對(duì)尋找疾病診斷和治療的靶分子、研究疾病的發(fā)病機(jī)制都是十分有利的。現(xiàn)有的報(bào)道如：采用基因芯片技術(shù)用于疾病診斷的有地中海貧血突變點(diǎn)篩查芯片、急性淋巴細(xì)胞白血病和急性非淋巴細(xì)胞白血病鑒別診斷芯片、高血壓病因診斷芯片、呼吸道感染病菌檢測(cè)芯片，采用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)用于疾病診斷的有多種自身免疫性疾病診斷芯片、血液病原體聯(lián)合檢測(cè)芯片(同時(shí)檢測(cè)乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、HIV)、腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片、腫瘤藥物篩選芯片及癌癥相關(guān)蛋白檢測(cè)芯片等[25]。

　　在對(duì)腫瘤的研究中應(yīng)用較多的是蛋白質(zhì)芯片。已有應(yīng)用表面增強(qiáng)激光解吸離子化飛行時(shí)間質(zhì)譜(SELDI-TOF-MS)對(duì)卵巢癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、結(jié)直腸癌、白血病、胃癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、骨癌和喉癌等進(jìn)行了研究。蛋白質(zhì)芯片不失為腫瘤早期診斷的一種高敏感性和高特異性的新技術(shù)。Adam等[26]用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)從前列腺癌、前列腺增生患者及健康男性血清中篩選出一個(gè)由9種蛋白質(zhì)組成的標(biāo)志物組合模式，雙盲法驗(yàn)證其敏感性為83%，特異性為97%，其特異性遠(yuǎn)高于前列腺特異性抗原(PSA，特異性僅25%)。楊拴盈等[27]發(fā)現(xiàn)用蛋白質(zhì)芯片SELDI-TOF-MS技術(shù)檢測(cè)血清非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)標(biāo)志蛋白，篩查肺癌患者，能夠較準(zhǔn)確地區(qū)分NSCLC患者和正常人，這將對(duì)NSCLC的診斷、治療及判斷預(yù)后有重要指導(dǎo)價(jià)值。耿鑫等[28]應(yīng)用SELDI-TOF-MS技術(shù)和蛋白質(zhì)芯片檢測(cè)肝細(xì)胞性肝癌患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜，檢測(cè)到了7個(gè)差異蛋白質(zhì)峰，而這7個(gè)差異蛋白質(zhì)很可能是肝細(xì)胞性肝癌患者血清特異性生物標(biāo)志物，參與了肝癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

　　隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已知人類有6000多種疾病與基因有關(guān)，因此應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)疾病做出診斷對(duì)人類的健康也是有重大意義的。Drobyshev等[29]用10-mer寡核苷酸微集芯片檢測(cè)了β-地中海貧血患者紅細(xì)胞中β-珠蛋白基因中的3個(gè)突變位點(diǎn)。Heller等[11]構(gòu)建了96個(gè)基因的cDNA微陣列，用于檢測(cè)分析風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)相關(guān)的基因。另?yè)?jù)李蘭芳[12]報(bào)道，人類惡性腫瘤的60%與p53抑癌基因的突變有關(guān)，目前已成功研制了檢測(cè)p53基因所有編碼區(qū)錯(cuò)義突變和單堿基缺失突變的基因芯片，并已將生物芯片用于腎細(xì)胞癌、肺癌、鼻咽癌、前列腺癌、腫瘤原癌等基因和抑癌基因的檢測(cè)。

　　3 展 望

　　生物芯片技術(shù)是20世紀(jì)末發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)日新月異的生物技術(shù)，被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為1998年世界十大科技突破之一。目前，生物芯片技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于藥物研究、分子生物學(xué)、疾病的預(yù)防、診斷和治療、基因序列分析、微生物檢測(cè)、生物武器的研制、司法鑒定、環(huán)境污染監(jiān)測(cè)和食品衛(wèi)生監(jiān)督等領(lǐng)域。但因該技術(shù)是眾多學(xué)科、眾多技術(shù)相互融合、相互滲透的結(jié)果，在某些技術(shù)方面仍不甚完善，仍有一些關(guān)鍵問(wèn)題亟待解決。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，生物芯片技術(shù)一定會(huì)在醫(yī)藥研究領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

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