乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著綜合治療的發(fā)展，乳腺癌患者的壽命延長(zhǎng)，而腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率卻逐漸升高，經(jīng)尸檢證實(shí)乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率高達(dá)34%，是僅次于肺癌的第二大易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生提示預(yù)后不良，是治療失敗的常見原因。全腦放療(Whole brain radiotherapy，WBRT)是腦轉(zhuǎn)移治療的標(biāo)準(zhǔn)手段，但也僅能將乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期提高至4-6個(gè)月。腺癌腦轉(zhuǎn)移，取得了一定的效果，現(xiàn)將此回顧性實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道如下。

　　《中華內(nèi)科雜志》醫(yī)學(xué)期刊，創(chuàng)刊于1953年，為中國(guó)科協(xié)主管、中華醫(yī)學(xué)會(huì)主辦的內(nèi)科領(lǐng)域高級(jí)學(xué)術(shù)期刊，重點(diǎn)報(bào)道內(nèi)科領(lǐng)域領(lǐng)先的科研成果和臨床診療經(jīng)驗(yàn),以及對(duì)內(nèi)科臨床有指導(dǎo)作用、且與內(nèi)科臨床密切結(jié)合的基礎(chǔ)理論研究。以廣大內(nèi)科醫(yī)師為主要讀者對(duì)象。辟有專論、內(nèi)科論壇、論著、短篇論著、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)、講座、綜述、會(huì)議紀(jì)要、繼續(xù)教育園地、標(biāo)準(zhǔn)與討論、臨床病理(例)討論等欄目。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　選擇2009年6月-2011年6月我科治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移女性患者40例;年齡36-60歲，中位年齡48歲。病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌26例，浸潤(rùn)性小葉癌8例，未分化癌6例;僅ER陽(yáng)性15例，僅PR陽(yáng)性11例，兩者均陽(yáng)性14例，CerbB-2過(guò)表達(dá)13例。

　　40例患者既往均行乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)，術(shù)后乳腺放療+全身化療16例，內(nèi)分泌治療20例，單純?nèi)橄俜暖?例。40例患者全身轉(zhuǎn)移部位均≥2個(gè)器官。腦轉(zhuǎn)移灶經(jīng)核磁共振成像(MRI)證實(shí)。臨床癥狀主要包括頭痛、嘔吐、運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙或意識(shí)障礙等。兩組患者一般資料經(jīng)樣本比較及秩和檢驗(yàn)無(wú)顯著差異，具有可比性。

　　1.2 治療方法

　　所有入選患者采用數(shù)字隨機(jī)法隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各20例。兩組病人全腦放療均采用水解塑料固定頭部，在模擬定位機(jī)下制定設(shè)野角度，常規(guī)兩野水平對(duì)穿照射，采用6MV-X線照射全腦，總量DT30GY/10F/5W，若顱內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶者繼續(xù)加量DT20Gy/10F/2W。放療同時(shí)酌情給予甘露醇注射液靜脈滴注減輕顱內(nèi)壓。觀察組在全腦放療的同時(shí)進(jìn)行化療，在放療第一天用尼莫司汀2mg/kg靜滴，以后隔一周用藥一次，均用3個(gè)療程;化療過(guò)程中給予止吐、升白等對(duì)癥支持治療。

　　1.3 觀察指標(biāo)

　　每周期化療前后需觀察患者的頭痛、惡心嘔吐及口腔炎等臨床癥狀，需進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查;，每個(gè)療程需進(jìn)行腦MRI檢查，每個(gè)周期均評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

　　1.4 療效評(píng)價(jià)

　　所有患者同步放化療結(jié)束后評(píng)價(jià)近期療效，經(jīng)MRI檢查腦轉(zhuǎn)移病灶與治療前的MRI資料比較。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2000年公布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)判斷臨床療效【3】，分為完全緩解(CR)：病灶完全消失;部分緩解(PR)：病灶縮小50%以上;穩(wěn)定(SD)：病灶縮小未達(dá)到50%或增大未超過(guò)20%;進(jìn)展(PD)：病灶增大超過(guò)20%或出現(xiàn)新的病灶。有效率(RR)為CR+PR;疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。放射治療毒性反應(yīng)按美國(guó)RTOG的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，化療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)參照WHO急性、亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，分為0-Ⅳ度[4]。

　　1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　應(yīng)用SPSS13.0版統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，分類指標(biāo)的描述以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示;率的比較采用X2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2 結(jié)果

　　2.1 近期療效

　　所有患者均完成全腦放療，觀察組中CR6例，PR12例，SD1例，PD1例，有效率是95.0%;對(duì)照組中CR4例，PR6例，SD3例，PD7例，有效率是32.5%，兩組有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=5.625,P<0.05)。見表1.

　　表1 兩組病人近期療效對(duì)比

　　Tab.1 Comparison of efficacy between the two groups n(%)

　　CR PR SD PD the effective rates(CR+PR+SD)

　　the treated group 6 12 1 1 95.0

　　the control group 4 6 3 7 32.5

　　(X2=5.625，P<0.05)

　　2.2 不良反應(yīng)

　　兩組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制及消化道癥狀，所有患者均有不同程度的脫發(fā)，僅有少數(shù)患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶的異常，經(jīng)過(guò)降酶護(hù)肝靜脈用藥后均好轉(zhuǎn)。無(wú)病人因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出。觀察組的白細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05);兩組惡心嘔吐及貧血的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述不良反應(yīng)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、止吐及降顱壓等對(duì)癥支持治療后均恢復(fù)正常，不影響治療進(jìn)程。見表2

　　表2 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

　　Tab.2 Comparison of toxicities between the two groups (n)

　　toxicities the treated group the control group

　　Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ % Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ %

　　leukopenia

　　thrombocytopenia

　　anemia

　　nausea and vomiting

　　aminotransferase abnormal 6 5 55▲ 3 2 25

　　4 3 35▲ 3 0 15

　　5 1 30 5 0 25

　　17 5 85 16 0 80

　　2 0 10 0 0 0

　　注：與對(duì)照組比較▲(P<0.05)

　　3 討論

　　隨著乳腺癌診療水平的提高，乳腺癌患者的生存期較前延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移率亦隨之增加。WBRT是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的主要治療手段，可以有效緩解患者的神經(jīng)癥狀和功能，即使如此，其中位生存期也只有4-6個(gè)月【5】。所以，人們一直致力于研究如何提高放療療效?包括γ刀、陀螺刀、放化療同步等等治療手段，但效果均不滿意。進(jìn)一步研究才發(fā)現(xiàn)這與天然的血腦屏障有關(guān)。

　　傳統(tǒng)觀念認(rèn)為大多化療藥物不能或只有少量通過(guò)血腦屏障，而進(jìn)入的藥物達(dá)不到有效濃度。隨著對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的逐漸認(rèn)識(shí)，研究表明，腦轉(zhuǎn)移患者的血腦屏障本身已有部分已被破壞，而尼莫司汀是亞硝脲類藥物，脂溶性高，具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力，在腦脊液中的濃度較高，可使腫瘤細(xì)胞DNA發(fā)生烷基化，抑制DNA分子的合成而發(fā)揮作用。給藥后迅速分布全身，進(jìn)入體內(nèi)可變成脂溶性物質(zhì)而通過(guò)血腦屏障，腦組織分布也很好，尼莫司汀可以使腫瘤細(xì)胞集中在有絲分裂期(M期)和分裂間期(G2期)，增加了放療的敏感性，更延長(zhǎng)了患者的生存期，提高了患者的生活質(zhì)量，魏微等采用全腦放療加后程適形放療聯(lián)合尼莫司汀單藥同步放化療的方案治療腦轉(zhuǎn)移瘤，患者中位生存期16個(gè)月，且明顯改善病人的一般狀況(kps評(píng)分)。除具有高脂溶性的亞硝脲類藥物外，鉑類、替尼泊甙、伊立替康、替莫唑胺等化療藥物也逐漸應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移癌的治療中，最近，Lissoni等，報(bào)道全腦放療后腦轉(zhuǎn)移瘤消退明顯的患者平均淋巴細(xì)胞數(shù)顯著增加，這提示其療效與淋巴細(xì)胞數(shù)目相關(guān)。可能與激活免疫機(jī)制相關(guān)。

　　本研究采用全腦放療聯(lián)合尼莫司汀同步化療治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移與單純?nèi)�腦放療組比較，結(jié)果顯示同步化療的近期療效明顯優(yōu)于單純放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與以下二個(gè)方面有關(guān)，一方面化療可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性;另一方面全腦放療可以破壞從而減低血腦屏障作用，促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腦組織，加強(qiáng)治療腦轉(zhuǎn)移的療效。兩組不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，但給予對(duì)癥支持用藥后均可恢復(fù)正常。

　　綜上所述，尼莫司汀在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣及研究。

　　參 考 文 獻(xiàn)

　　[1] Bendell JC，Domchek SM，Burstein HJ，et al.Central nervous system metastases in women who receive trastuzmnab-based therapy for metastatic breast carcinoma [J].Cancer，2003，97(12):2972-2977.

　　[2]Mehta MP，Khuntia D.Current strategies in whole-brain radiotherapy for brain metastases[J]. Neurosurgery.2007，57(5):33-44

　　[3]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al. New guidelines to evaluate the response to treatment insolid tumors[J].J Natu Cancer Inst，2000，92(3):205-216

　　[4]孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：994-995